ชื่อ โต สมัยนั้นยังไม่มีนามสกุลใช้ ชาตะ เวลาพระบิณฑบาต วันพฤหัสบดี เดือน 5 ขึ้น 12 ค่ำ ปีวอก จุลศักราช 1150 (ตรงกับวันที่ 17 เมษายน พ.ศ. 2331) ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช (หลังสร้างกรุงรัตนโกสินทร์ได้แล้ว 7 ปี) ณ บ้านไก่จ้น (บ้านท่าหลวง) อำเภอท่าเรือ จังหวัดพระนครศรีอยุธยา

มารดาบิดาของท่านเป็นใครไม่ทราบแน่ชัด มีผู้กล่าวประวัติของท่านในส่วนนี้แตกต่างกันไปหลายฉบับ เช่น ฉบับของพระยาทิพโกษา กล่าวว่ามารดาของท่านชื่อนางงุด บุตรของนายผลกับนางลา ชาวนาเมืองกำแพงเพชร หรือฉบับของพระครูกัลยาณานุกูล (เฮง อิฏฐาจาโร) กล่าวว่ามารดาของท่านชื่อเกตุ คนท่าอิฐ อำเภอบางโพ อย่างไรก็ดีมารดาของท่านเป็นชาวเมืองเหนือ (คำเรียกในสมัยอยุธยา) เพราะทุกแหล่งอ้างอิงกล่าวตรงกันว่ามารดาของท่านเป็นชาวเมืองเหนือแต่ได้ลงมาทำมาหากินแถบภาคกลางในช่วงหลัง

สำหรับบิดาของท่านนั้น ฉบับของพระยาทิพโกษากล่าวว่าท่านเป็นโอรสนอกเศวตฉัตรของพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช ครั้งทรงพระอิสริยยศเป็นเจ้าพระยาจักรี ส่วนฉบับของพระครูกัลยาณานุกูล และฉบับของตรียัมปวายกล่าวว่าท่านเป็นโอรสในพระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัย และแม้ในฉบับของตรียัมปวายจะมีข้อสันนิษฐานเพื่อยืนยันหลายข้อ แต่อย่างไรก็ตาม ประวัติทั้งสองฉบับกล่าวตรงกันเพียงว่าข้อสันนิษฐานว่าด้วยบิดาของท่านนั้นเป็นเพียงเรื่องเล่าซึ่งชาวบ้านในสมัยนั้นกล่าวและเชื่อกันโดยทั่วไป

เมื่อถึงวัยพอสมควรแล้ว ได้บรรพชาเป็นสามเณรเมื่อ พ.ศ. 2343 ต่อมาปรากฏว่าพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกโปรดและเมตตาสามเณรโตเป็นอย่างยิ่ง ครั้นอายุครบอุปสมบทปี พ.ศ. 2350 จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้เป็นนาคหลวง อุปสมบท ณ วัดพระศรีรัตนศาสดาราม มีสมเด็จพระอริยวงษญาณ สมเด็จพระสังฆราช (สุก ญาณสังวร) เป็นพระอุปัชฌาย์ มีฉายานามในพุทธศาสนาว่า "พฺรหฺมรํสี" เนื่องจากเป็นเปรียญธรรมจึงเรียกว่า "พระมหาโต" มานับแต่นั้น ต่อมาพระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัย ได้โปรดเกล้าฯ ให้รับพระมหาโตไว้ในพระบรมราชูปถัมภ์

ท่านมีอุปนิสัยทำสิ่งใดตามความพอใจของตน ไม่ถือเอาความนิยมของผู้อื่นเป็นหลัก และไม่ปรารถนายศศักดิ์หรือลาภสักการะใด ๆ แม้ได้ศึกษาพระธรรมวินัยจนแตกฉาน ก็ไม่ยอมเข้าสอบเปรียญธรรม ครั้นถึงรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัวจะทรงตั้งท่านเป็นพระราชาคณะ แต่ท่านไม่ยอมรับ จึงคงเป็นพระมหาโตมาตลอดรัชกาล

ต่อมากล่าวกันว่าพระมหาโตได้ออกธุดงค์ไปตามสถานที่ต่าง ๆ และได้สร้างปูชนียสถานในที่ต่าง ๆ กัน เช่น สร้างพระพุทธไสยาศน์ไว้ที่วัดสะตือ ตำบลท่าหลวง อำเภอท่าเรือ จังหวัดพระนครศรีอยุธยา สร้างพระพุทธรูปหลวงพ่อโต วัดไชโยวรวิหาร จังหวัดอ่างทอง เป็นต้น ซึ่งปูชนียสถานทุกแห่งที่ท่านสร้างจะมีขนาดใหญ่โตสมกับชื่อของท่านอยู่เสมอ การจะสร้างปูชนียสถานขนาดใหญ่เช่นนี้ล้วนแต่ต้องใช้ทุนทรัพย์และแรงงานจำนวนมากในการก่อสร้างจึงจะทำได้สำเร็จ สิ่งเหล่านี้จึงเป็นเครื่องหมายแสดงถึงความศรัทธาและบารมีของท่าน ซึ่งเป็นที่เคารพเลื่อมใสของพุทธศาสนิกชนในย่านที่ท่านได้ธุดงค์ผ่านไปอย่างชัดเจน

ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว พระองค์โปรดปรานพระมหาโตเป็นอย่างยิ่ง ในปี พ.ศ. 2395 พระองค์จึงได้พระราชทานตั้งสมณศักดิ์พระมหาโตเป็นครั้งแรก เป็นพระราชาคณะที่ "พระธรรมกิติ" และดำรงตำแหน่งเป็นเจ้าอาวาสวัดระฆังโฆสิตาราม ขณะนั้นท่านอายุ 65 ปี โดยปกติแล้วพระมหาโตมักพยายามหลีกเลี่ยงการรับพระราชทานสมณศักดิ์ แต่ด้วยเหตุผลบางประการทำให้ท่านต้องยอมรับพระราชทานสมณศักดิ์ในที่สุด อีก 2 ปีต่อมา (พ.ศ. 2397) ท่านจึงได้รับการเลื่อนสมณศักดิ์เป็นพระราชาคณะชั้นผู้ใหญ่ที่ "พระเทพกระวี" หลังจากนั้นอีก 10 ปี (พ.ศ. 2407) จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ สถาปนาสมณศักดิ์ขึ้นสมเด็จพระราชาคณะชั้นหิรัญบัฏ ในราชทินนามที่ "สมเด็จพระพุฒาจารย์" มีราชทินนามตามจารึกในหิรัญบัฏว่า

สมเด็จพระพุฒาจารย์ อเนกสถานปรีชา วิสุทธศีลจรรยาสมบัติ นิพัทธุตคุณ สิริสุนทรพรตจาริก อรัญญิกคณิศร สมณนิกรมหาปรินายก ตรีปิฎกโกศล วิมลศีลขันธ์ สถิต ณ วัดระฆังโฆสิตารามวรมหาวิหาร พระอารามหลวงฯ

สมณศักดิ์ดังกล่าวนี้นับเป็นสมณศักดิ์ชั้นสูงสุดและเป็นชั้นสุดท้ายที่ท่านได้รับตราบจนกระทั่งถึงวันมรณภาพ คนทั่วไปนิยมเรียกท่านว่า "สมเด็จโต" หรือ "สมเด็จวัดระฆัง" ส่วนคนในยุคร่วมสมัยกับท่านเรียกท่านว่า "ขรัวโต"